哪些因素导致宫颈癌的发生？

　　1.宫颈癌与高危型HPV感染密切相关

　　HPV感染是宫颈癌的主要病因。HPV感染生殖道,可潜伏若干年,一旦机体免疫力降低,潜伏的病毒可恢复活动。HPV感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。

　　宫颈癌也有一系列的前驱病变,即宫颈上皮不典型增生,在病理上称宫颈上皮内瘤变(CIN),通常又根据严重程度分成三级:宫颈上皮内轻度瘤变(CINI)、宫颈上皮内中度瘤变(CINⅡ)和宫颈上皮内高度瘤变(CINⅢ),这些癌前病变均有可能发展为宫颈浸润癌。在某些自然的或实验条件下,HPV病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向,然而并不是所有的HPV感染者和CIN都会发展为癌。对于大多数乳头状瘤,这种转化还需要其它辅助因子的存在,例如吸烟、化学物质、宿主(例如HIV感染)和环境因素等协同作用,对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤有致突变及启动作用。

　　2.HPVE7蛋白与癌症发生的关系

　　HPV病毒目前已知有100多型,其中HPV16/18型是两类高危型病毒,它们与宫颈癌的发生密切相关,它们都编码E6和E7蛋白。E7蛋白与视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma,RB)反应是E7转化的关键,RB是与控制细胞周期相关的蛋白,HPV16E7是DNA结合蛋白。Phelps等研究发现细胞周期由G1期进入S期时,RB与细胞内转录因子E2F结合,抑制其转录活性,而E7与RB的亲和力极高,E7/RB结合后使E2F/RB复合体解离,被释放的E2F功能恢复,G1期到S期转化所需的基因得以转录,细胞周期失控而发生永生化。高危型HPV与低危型HPV间,E7蛋白与RB亲和力也不同。高危型HPV病毒E6、E7蛋白的表达对癌症的产生与发展关系密切。由于E6有3种不同的剪切型,PCR检测的结果不理想,所以一般对E7进行PCR检测。

　　研究采用实时荧光定量PCR的方法,检测E7mRNA的表达,能从转录水平分析基因表达是否正常,其检测灵敏度比DNA高,能更准确地评估宫颈癌风险。此外,荧光定量PCR在常规PCR基础上把基因扩增、分子杂交和光化学融为一体,使PCR扩增和产物分析的全过程在单管封闭条件下进行,实现了实时动态检测和结果自动分析,从根本上解决了扩增产物污染和不能定量的问题。此法通过探针杂交进一步提高了HPVmRNA检测的特异性,具有快速、简便、灵敏度高、特异性强等优点,适用于临床工作和大规模筛查。

　　3.HPVmRNA表达水平与宫颈癌相关

　　随宫颈病变的发展,HPVE7mRNA表达率和拷贝数明显升高,认为这是由于HPVE7基因的表达,严重干扰了细胞周期的正常调控,E7癌蛋白使抑癌基因失活,直接或间接刺激细胞增殖,导致细胞周期失控发生永生化。当HPV病毒表达旺盛时,感染的细胞受影响越大,细胞癌变的机率增加。因此,对HPVE7进行表达量的定量检测,对于及时干预宫颈病变的发展,协助临床诊断,对宫颈癌的分型及预后均具有重要的指导意义。

　　综上所述,HPV感染宫颈后可能引起宫颈细胞分裂周期的改变,诱导细胞恶变,但具体在哪些情况下会导致细胞癌变?以及在指导临床早期干预宫颈癌的发生中,如何确定宫颈病变分级与HPVE7mRNA检出量的关系等问题上,有待进一步深入探讨。

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